Qasje e re për të parandaluar efektet anësore serioze të terapive imune të kancerit

Pavarësisht nëse janë fëmijët që përballen me sëmundje të rralla autoimune ose pacientë me kancer që kërkojnë terapi të reja imune premtuese, më shumë njerëz po mësojnë për një formë shpesh vdekjeprurëse të reagimit të tepërt të sistemit imunitar të quajtur "stuhi citokine".              

Klinikët dhe shkencëtarët që kanë ditur për stuhitë e citokinës për një kohë të gjatë e dinë gjithashtu se shumë faktorë mund të përfshihen në nxitjen e tyre dhe vetëm disa trajtime mund t'i ngadalësojnë ato. Tani, një ekip nga Cincinnati Children's raporton sukses në fazat e hershme në zbutjen e disa stuhive të citokinës duke ndërprerë sinjalet që dalin nga qelizat T të aktivizuara në sistemin tonë imunitar. 

Gjetjet e hollësishme u publikuan më 21 janar 2022, në Science Immunology. Studimi ka tre autorë kryesorë: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain dhe Amanpreet Singh Chawla, PhD, të gjithë më parë me Cincinnati Children's. Autori i lartë korrespondues ishte Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Profesor, Divizioni i Imunobiologjisë dhe Bashkëdrejtor i Qendrës për Inflamacion dhe Tolerancë në Cincinnati Children's.

"Ky zbulim është i rëndësishëm sepse ne kemi treguar, te minjtë, se rrugët inflamatore sistemike të përfshira në këtë lloj stuhie citokine të drejtuar nga qelizat T mund të zbuten," thotë Pasare. “Do të nevojitet më shumë punë për të konfirmuar se qasja që kemi përdorur te minjtë mund të jetë gjithashtu e sigurt dhe efektive për njerëzit. Por tani ne kemi një objektiv të qartë për të ndjekur.”

Çfarë është një stuhi citokine?

Citokinat janë proteina të vogla të sekretuara nga pothuajse çdo lloj qelize. Dhjetra citokina të njohura kryejnë një sërë funksionesh jetësore, normale. Në sistemin imunitar, citokinat ndihmojnë për të udhëhequr qelizat T dhe qelizat e tjera imune për të sulmuar dhe pastruar viruset dhe bakteret pushtuese, si dhe për të luftuar kancerin.

Por ndonjëherë, një "stuhi" citokine rezulton nga të pasurit shumë qeliza T në betejë. Rezultati mund të jetë inflamacion i tepërt që mund të shkaktojë dëme ekstreme, madje edhe fatale në indet e shëndetshme.

Hulumtimi i ri hedh dritë mbi procesin e sinjalizimit në nivel molekular. Ekipi raporton se ekzistojnë të paktën dy rrugë të pavarura që shkaktojnë inflamacion në trup. Ndërsa ekziston një rrugë e njohur dhe e vendosur e inflamacionit për reagimin ndaj pushtuesve të jashtëm, kjo punë përshkruan një rrugë më pak të kuptuar që drejton aktivitetin imunitar "steril" ose jo të lidhur me infeksionin.

Lajm shpresëdhënës për kujdesin ndaj kancerit

Dy nga zhvillimet më emocionuese të kujdesit ndaj kancerit në vitet e fundit kanë qenë zhvillimi i frenuesve të pikave të kontrollit dhe terapia e qelizave T të receptorit kimerik të antigjenit (CAR-T). Këto forma trajtimi ndihmojnë qelizat T të zbulojnë dhe shkatërrojnë qelizat kancerogjene që më parë shmangnin mbrojtjen natyrore të trupit.

Disa ilaçe të bazuara në teknologjinë CAR-T janë miratuar për trajtimin e patentave që luftojnë limfomën difuze me qeliza të mëdha B (DLBCL), limfomën folikulare, limfomën e qelizave të mantelit, mielomën e shumëfishtë dhe leuçeminë akute limfoblastike të qelizave B (ALL). Ndërkohë. një numër frenuesish të pikave të kontrollit po ndihmojnë njerëzit me kancer të mushkërive, kancer të gjirit dhe disa sëmundje të tjera malinje. Këto trajtime përfshijnë atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dotarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) dhe pembrolizumab (Keytruda).

Megjithatë, për disa pacientë, këto trajtime mund të lejojnë tufat e qelizave T mashtruese të sulmojnë indet e shëndetshme si dhe kancerin. Në një seri eksperimentesh me mi dhe laboratorë, ekipi hulumtues në Cincinnati Children's raporton duke gjurmuar burimin e inflamacionit që rezulton nga kjo sjellje e keqe e qelizave T dhe demonstron një mënyrë për ta parandaluar atë.

“Ne kemi identifikuar një nyje sinjalizuese kritike të përdorur nga qelizat T të memories efektore (TEM) për të mobilizuar një program të gjerë proinflamator në sistemin imunitar të lindur”, thotë Pasare. "Ne zbuluam se toksiciteti i citokinës dhe patologjia autoimune mund të shpëtohen plotësisht në modele të shumta të inflamacionit të drejtuar nga qelizat T duke ndërprerë këto sinjale ose përmes modifikimit të gjeneve ose me përbërje të molekulave të vogla."

Pa trajtim, 100 për qind e minjve të detyruar të përjetonin një stuhi citokine si ato të shkaktuara nga terapia CAR-T vdiqën brenda pesë ditëve. Por 80 përqind e minjve të trajtuar me antitrupa për të bllokuar sinjalet që dalin nga qelizat T të aktivizuara, mbijetuan të paktën shtatë ditë.

Zbulimi nuk zbatohet për COVID-19

Shumë njerëz me infeksione të rënda nga virusi SARS-CoV-2 gjithashtu kanë pësuar stuhi citokine. Sidoqoftë, ka dallime thelbësore midis inflamacionit sistemik të shkaktuar nga një infeksion viral dhe kësaj forme "sterile" të inflamacionit të arratisur të shkaktuar nga qelizat T të aktivizuara.

"Ne kemi identifikuar një grup gjenesh që induktohen në mënyrë unike nga qelizat TEM që nuk janë të përfshira në përgjigjen e infeksionit viral ose bakterial," thotë Pasare. "Kjo nënkupton një evolucion divergjent të këtyre dy mekanizmave të aktivizimit të lindur."

Hapat e ardhshëm

Në teori, një trajtim antitrupash i ngjashëm me atë të përdorur në studimet e minjve mund t'u jepet pacientëve me kancer përpara se të marrin terapinë CAR-T. Por nevojiten më shumë kërkime për të përcaktuar nëse një qasje e tillë është mjaft e sigurt për të testuar në provat klinike njerëzore.

Përveç bërjes së një forme premtuese të kujdesit ndaj kancerit të aksesueshme për më shumë njerëz, kontrolli i kësaj rruge sterile të inflamacionit mund të jetë i dobishëm për fëmijët e lindur me një nga tre sëmundjet shumë të rralla autoimune, duke përfshirë sindromën IPEX, e cila shkaktohet nga një mutacion në gjenin FOXP3; Sëmundja CHAI, e cila rezulton nga keqfunksionimet e gjenit CTLA-4; dhe sëmundja LATIAE, e shkaktuar nga mutacionet në gjenin LRBA.