Kërkimi i Kancerit dhe COVID: Roli i Citokinave

Bashkë-organizuar nga Dr. Wen-Chang Chang, kryetar i bordit të drejtorëve të Universitetit Mjekësor Taipei dhe Dr. Yun Yen, profesor i kryetarit në Universitetin Mjekësor të Taipeit, ky sesion special paraqiti leksione të mbajtura nga tre fitues për Çmimin Tang 2020 në Shkencën Biofarmaceutike. , Dr. Charles Dinarello, Marc Feldmann dhe Tadamitsu Kishimoto, duke ofruar informacion të vlefshëm mbi rolin që luajnë citokinat në inflamacion dhe sëmundjen COVID-19, si dhe trajtimet e mundshme.

Leksioni i parë nga Dr. Dinarello, i titulluar "Interleukin-1: Ndërmjetësuesi Kryesor i Inflamacionit Sistemik dhe Lokal", filloi me pastrimin e tij të pryogenit leukocitar nga qelizat e bardha të gjakut të njeriut në vitin 1971. Më pas iu deshën gjashtë vjet për të identifikuar dy ethet- duke prodhuar molekula, të quajtura më vonë IL-1α dhe IL-1β. Në vitin 1977, rezultatet e hulumtimit u botuan në Procedurat e Akademisë Kombëtare të Shkencave dhe për Dr. Dinarello, "ky ishte një hap i rëndësishëm në historinë e biologjisë së citokinës", sepse shumë njerëz në fushën e shkencës së jetës u inkurajuan të studioni ndikimin e sistemit imunitar në fiziologjinë e njeriut. Si rezultat, biologjia e citokinës u zgjerua me shpejtësi. Ai foli gjithashtu se si pas eksperimenteve të hershme te njerëzit, "historia e citokinës që përdorej si trajtim ndryshoi në mënyrë dramatike" dhe fokusi u zhvendos në "frenimin e citokineve, si IL-1, si TNF, si IL- 6.” Për të ndihmuar audiencën të kuptojë rrjetin e ndërlikuar të përbërë nga molekulat pro-inflamatore të familjes IL-1, Dr. Dinarello shtjelloi transduksionin e sinjalit të anëtarëve të familjes IL-1, karakteristikat e tyre pro dhe anti-inflamatore dhe simptomat e sëmundje të ndryshme inflamatore, për t'i lehtësuar audiencës mundësinë për të kuptuar siç duhet gjysmën e dytë të leksionit, i cili u përqëndrua në "zbatimin klinik të bllokadës Il-1". Mbiprodhimi i IL-1, siç theksoi Dr. Dinarello, është një shkaktar i zakonshëm i shumë sëmundjeve. IL-1Ra, nga ana tjetër, mund të pengojë Il-1αandβ dhe të bllokojë sinjalizimin IL-1R. Anakinra, është prodhuar një IL-1Ra rekombinante njerëzore. Përdoret për trajtimin e artritit reumatoid dhe gjithashtu mund të parandalojë çrregullimet e glicemisë në diabetin e tipit 2. Për më tepër, canakinumab, një antitrup monoklonal anti-IL-1β i zhvilluar me sukses nga Novartis, është miratuar në një sërë sëmundjesh, duke filluar nga sëmundjet e rralla trashëgimore, sëmundjet reumatike, sëmundjet autoimune dhe inflamatore, deri te sëmundjet kardiovaskulare. Lajmi më emocionues që ka të bëjë me canakinumab është prova klinike, CANTOS, e cila në mënyrë të papritur vërtetoi se canakinumab ka një rol të rëndësishëm në trajtimin e kancerit. Prandaj, Dr. Dinarello beson se bllokimi i IL-1 mund të sjellë fillimin e një trajtimi të ri të kancerit.

Folësi i dytë, Dr. Feldmann, ndau pikëpamjet e tij mbi "Përkthimin e njohurive molekulare në autoimunitet në terapi efektive". Theksi i gjysmës së parë të leksionit të tij ishte se si ai zbuloi se anti-TNF mund të jetë efektiv në trajtimin e artritit reumatoid. Administrimi i dozave të larta ose të ulëta të këtij medikamenti mund të bllokojë TNF, ndërsa gjithashtu redukton me shpejtësi prodhimin e ndërmjetësve të tjerë inflamatorë. Në eksperimentet e tyre të mëparshme, Dr. Feldmann dhe ekipi i tij treguan se rreth 50% e njerëzve me artrit reumatoid iu përgjigjën terapisë së kombinuar duke përdorur anti-TNF dhe ilaçin kundër kancerit metotreksat. Kjo e bëri atë të besonte se "ne kemi një rrugë të gjatë për të bërë përpara se çdo pacient të shërohet". Gjatë gjysmës së dytë të fjalimit, Dr. Feldmann na informoi se “TNF është një meditues shumë i pazakontë, sepse ka dy objektiva të ndryshëm: receptorin TNF-1 (TNFR1), i cili nxit inflamacionin dhe receptorin TNF 2, i cili bën shumë e kundërt. Pra, nëse bllokoni të gjithë TNF, ju bllokoni receptorët. Ju bllokoni inflamacionin, por gjithashtu parandaloni përpjekjen e trupit për të zbutur inflamacionin.” Prandaj, ai dhe kolegët e tij janë "në procesin e gjenerimit të mjeteve" dhe tashmë kanë bllokuar TNFR1 pa ndryshuar funksionin e qelizave T rregullatore. Veç kësaj, Dr. Feldmann përmendi potencialin e anti-TNF për adresimin e shumë nevojave mjekësore të paplotësuara, të tilla si trajtimi i fibrozës së dorës duke injektuar anti-TNF në pëllëmbë. Megjithatë, ai vuri në dukje dy disavantazhet e dukshme të anti-TNF që ai zhvilloi fillimisht: ishte kosto-ndaluese dhe "ishte një ilaç i injektueshëm". Kështu, zhvillimi i "drogave më të lira që mund të shpërndahen nga goja" do të sillte përfitim më të madh për shoqërinë. Gjatë gjithë leksionit, Dr. Feldmann vazhdoi të sillte shumë njerëz me të cilët ai ishte ose është duke bashkëpunuar për projekte dhe eksperimente të ndryshme, ndërsa u përpoq të çonte në shtëpi mesazhin se ajo që kishte mësuar nga këto përvoja ishte "si të punonte në mënyrë efektive me të tjerët". për të siguruar përparime të vazhdueshme në kërkimin e tyre. Ka qenë shenjë dalluese e karrierës së tij gjetja e "njerëzve të talentuar për të punuar me të" dhe, "së bashku me ta", për të arritur shumë më tepër "seç mundëm të vetëm".

Duke paraqitur leksionin e tretë me temën "Interleukina-6: Nga Artriti në CAR-T dhe COVID-19", Dr. Kishimoto tërhoqi vëmendjen e audiencës se si u zbulua IL-6, pse IL-6 është një molekulë pleiotropike dhe pse IL-6 "është përgjegjës si për prodhimin e antitrupave ashtu edhe për induksionin e inflamacionit". Ai gjithashtu hodhi dritë mbi efektet e IL-6 në sëmundjet autoimune dhe se si IL-6 mund të shkaktojë stuhi citokine. Që në fillim të fjalimit të tij, Dr. Kistimoto e bëri të qartë se mbiprodhimi i IL-6 është gjetur të jetë i lidhur me shumë sëmundje, si miksoma kardiake, sëmundja Castleman, artriti reumatoid dhe fillimi sistemik i artritit idiopatik juvenil (JIA). Për të trajtuar përgjigjet inflamatore të provokuara nga mbiprodhimi i IL-6, Dr. Kishimoto dhe ekipi i tij u përpoqën të trajtonin pacientët duke bllokuar sinjalet e IL-6. Më pas, tocilizumab, një antitrup monoklonal i rekombinant i humanizuar anti-IL-6 receptor, u zhvillua me sukses dhe është miratuar për përdorim në më shumë se 100 vende për trajtimin e artritit reumatoid dhe JIA. Në lidhje me mënyrën se si rregullohet prodhimi i IL-6 dhe pse mbiprodhimi i IL-6 ndodh shpesh në sëmundjet inflamatore kronike, Dr. Kishimoto shpjegoi se stabilizimi i IL-6 varej fuqishëm nga ARN-ja e tij e dërguar. Për të shpëtuar pacientët që vuajnë nga stuhitë e citokinës të shkaktuara nga qelizat CAR-T, shumë në profesionin mjekësor tani do të përdorin tocilizumab për të zbutur efektet anësore të kësaj terapie. Duke pasur parasysh këtë shembull, Dr. Kishimoto dhe ekipi i tij spekuluan se tocilizumab mund të jetë gjithashtu efektiv në ndihmën e pacientëve të sëmurë rëndë COVID-19 të luftojnë stuhitë e citokinës. Disa prova klinike në shkallë të gjerë dëshmuan se mund të ulë mundësinë për të kërkuar ventilim invaziv ose rrezikun e vdekjes. Për këtë arsye, Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave dhe Organizata Botërore e Shëndetësisë kanë lëshuar të dyja një Autorizim Përdorimi Urgjent për tocilizumab për trajtimin e pacientëve me COVID-19. Në këtë leksion, Dr. Kishimoto na dha një përmbledhje gjithëpërfshirëse të hulumtimit mbi IL-6 që ai udhëhoqi ekipin e tij në kryerjen gjatë 50 viteve të fundit. Ishte një udhëtim që i çoi ata nga kërkimi bazë në zhvillimin e ilaçeve dhe aplikimin klinik.

Këto tre leksione nga laureatët e Çmimit Tang 2020 në Shkencën Biofarmaceutike do të jepen premierë në kanalin "Tang Prize" në YouTube nga ora 4:7 deri në orën 8:27 (GMT+XNUMX) më XNUMX nëntor.